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常春藤大讲堂-临床常见染色体异常疾病的遗传学分析
2019-06-06 14:23   作者:admin   人气:

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病理科   刘征燕

染色体病(chromosomal disease)是染色体数目或结构异常所致的疾病,包括染色体上一个次亚带、亚带、带、一个区到一条染色体、一组染色体的改变(用细胞遗传学方法在显微镜下观察——分辨率为3000kb)。染色体病的发生率——流产胚胎占50%、死产婴占10%、新生儿死亡者占10%、新生活婴占0.7%、一般人群占0.5%。

染色体畸变分为两大类:一、数目异常:整倍体、非整倍体和嵌合体。二、结构异常:易位、倒位、缺失、插入、重复、移位、转位、环状、等臂双着丝粒、嵌合体等。那么染色体畸变的原因有那些呢?(1).电离辐射(2).化学因素(3).生物因素(4).遗传因素(5).母亲年龄。

正常人均有46条染色体,23条来源于母亲,23条来源于父亲。首先我们看卵子生成过程中的特点:1.卵母细胞在发育过程中具有显著的不对称性。卵母细胞的一端可生成三个第二极体,另一端生成一个成熟的卵细胞。2.在卵子的生长期完成之后,初级卵母细胞进行漫长地、间断地减数分裂。时间长可以导致卵母细胞老化,在减数分裂时出现染色体不分离。这是母亲年龄大导致染色体非整倍体患儿发病率增高的原因。3.在人类,卵原细胞的总数大约400万到500万。出生时初级卵母细胞的总数大约为200多万。大约有400个卵母细胞能发育成熟。其余的细胞都在卵子生成的各阶段逐渐退化和消失。4.经减数分裂,卵母细胞的染色体发生重组,并将染色体的数量减半成为单倍体。所以成熟卵细胞的染色体数目为23条,与正常精子受精后恢复46条染色体,从而保持遗传物质传递的稳定性。其次,我们看精子生成的特点:1.在精子形成过程中,精原细胞长期经历了无数次的有丝分裂,若与环境中的有害物质接触,易发生基因突变。2.男性性成熟后,初级精母细胞进行减数分裂,这是一个连续的过程,直至成熟精子的生成。3.一个精原细胞经过减数分裂后,生成四个精子。4.初级精母细胞经过减数分裂后,所生成精子的染色体数目为23条,与正常卵子受精后恢复46条染色体,从而保持遗传物质传递的稳定性。

在发育不同阶段染色体畸变在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。在发育2-4天(卵裂及桑椹胚期)将导致不同比例的嵌合体。在3胚层分化(3周左右)阶段,某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中,仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。

我们常见的染色体数目异常及发生机制如下:一、非整倍体数目异常有21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征、Turner综合征(45,X)、Klinefelter’s综合征(47,XXY)等,其改变的机制为:1.染色体不分离(non-disjunction),减数分裂时发生染色体不分离或者受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离。2.染色体丢失(chromosome lose)。二、整倍体是体细胞内染色体数目呈倍数增加或减少的个体,如三倍体指69条染色体。其发生的机制是:1.双雄受精2.双雌受精(第二极体未被排出)3.核内复制: DNA复制两次,细胞仅分裂一次,是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。4.核内有丝分裂:分裂中期细胞未能进入后期和末期,即DNA复制一次而细胞未分裂。三、嵌合体是由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体。其发生的机制是:(1)受精卵卵裂染色体不分离(2)受精卵卵裂染色体丢失。

在日常工作中,我们也常见9号染色体的臂间倒位,当发生9号染色体臂间倒位这一多态性变化时,虽然外表正常,但因发生倒位后,其结构上发生了染色体的重排,在形成生殖细胞的减数分裂过程中,根据配子形成中同源染色体节段相互配对的规律,它将形成特有的倒位圈,并且,经过在倒位圈内的奇数交换,可形成4种不同的配子,一种为正常染色体,一种为倒位的染色体,另两种由于倒位片段和另一正常染色体的相应片段发生互换,而可形成两种均带有部分重复及部分缺失的重组染色体,与正常配子受精后,造成遗传物质的不平衡,出现缺失或重复而造成流产、不孕或娩出畸形儿,引起不良生育史,使胎儿丢失。

染色体多态性引起早期胚胎发育障碍的机制可能是细胞分裂问题,染色体多态给细胞分裂带来的直接影响可能是在细胞分裂的同源染色体配对时,染色体多态部位造成同源染色体配对的困难,从而影响细胞分裂而导致胚胎发育障碍,致使流产、胚胎死亡或子女染色体异常。

染色体检查适应症有哪些呢?除了疑似染色体病综合征的病人应常规进行染色体检查外,其它需行染色体分析的临床指征如下:

1.不明原因的生长、发育迟缓,异常面容,多发畸形,身材矮小,两性畸形和智力发育迟缓的病人。2.不明原因死产和新生儿死亡。10%是由于染色体异常导致。3.具有原发性闭经或不明原因的继发性闭经的女性。4.原发性不育或习惯性流产的夫妇。约3%~6%的原发性不育或习惯性流产的夫妇,其中一方存在染色体异常。5.一级亲属中携带已知的或者可疑的染色体异常。6.高龄妊娠。孕妇年龄大于30~35岁时,其胎儿染色体异常的风险明显增加,因此应对高龄孕妇的胎儿常规进行染色体分析。7.肿瘤。几乎所有的肿瘤都与一条或多条染色体异常相关,肿瘤组织的染色体检查有助于临床诊断和预后评估。


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